Le syndrome ADNP

Le syndrome ADNP : comprendre une cause génétique majeure de l'autisme

Introduction

Le syndrome ADNP, aussi appelé syndrome de Helsmoortel-Van der Aa (HVDAS), est une maladie génétique rare du neurodéveloppement. Décrit pour la première fois en 2014, il associe une déficience intellectuelle, des traits autistiques et des atteintes touchant plusieurs organes. Bien que rare, il s'agit aujourd'hui de l'une des causes monogéniques (liées à un seul gène) les plus fréquentes de troubles du spectre de l'autisme (TSA), représentant environ 0,17 à 0,2 % de l'ensemble des cas de TSA.

Une origine génétique bien identifiée

Le syndrome est causé par une mutation du gène ADNP (Activity-Dependent Neuroprotective Protein), situé sur le chromosome 20q13. Ce gène code pour une protéine essentielle à la formation du cerveau, impliquée notamment dans le remodelage de la chromatine et le fonctionnement des synapses.

Points clés sur l'origine génétique :

  • La mutation est presque toujours de novo, c'est-à-dire qu'elle apparaît spontanément lors de la formation des cellules reproductrices ou du développement embryonnaire précoce, et n'est donc pas héritée des parents.
  • Les familles n'ont généralement aucun antécédent de la maladie.
  • Une seule des deux copies du gène est touchée (mutation hétérozygote) ; la perte totale des deux copies n'est pas viable.
  • La plupart des mutations pathogènes sont des mutations non-sens ou décalage du cadre de lecture situées dans l'exon 5 du gène.

Prévalence

Le syndrome ADNP reste rare : sa prévalence ponctuelle est estimée entre 1 et 9 cas pour 100 000 personnes. À ce jour, seules quelques centaines de personnes ont été formellement diagnostiquées dans le monde (les estimations vont de 250 à environ 300 cas recensés), même si le nombre réel de personnes concernées est probablement plus élevé, beaucoup de cas légers ou modérés n'étant pas encore diagnostiqués faute de recours systématique au séquençage génétique.

Signes et caractéristiques cliniques

Le tableau clinique du syndrome ADNP est large et variable d'une personne à l'autre, mais certains traits reviennent de façon très constante dans les études.

Développement et cognition

  • Retard de développement global, présent chez la quasi-totalité des personnes concernées
  • Déficience intellectuelle, de sévérité légère à sévère selon les cas
  • Retard ou absence de langage : certaines personnes ne développent jamais la parole
  • Retard du développement moteur (station assise, marche), avec une forme d'apraxie de la parole fréquente

Traits autistiques et comportementaux

  • Traits du spectre de l'autisme chez la majorité des personnes touchées (environ la moitié à deux tiers selon les études)
  • Comportements répétitifs et stéréotypies motrices marquées
  • Comparé à l'autisme dit "idiopathique" (sans cause génétique identifiée), le profil ADNP présente généralement moins de difficultés sociales mais davantage de comportements moteurs stéréotypés
  • Troubles associés fréquents : anxiété, TDAH, troubles obsessionnels compulsifs, colères, troubles du sommeil

Particularités sensorielles

Les troubles de la réactivité sensorielle (hyper ou hyporéactivité aux stimuli sensoriels) sont désormais considérés comme une caractéristique centrale du syndrome, présente chez la quasi-totalité des personnes étudiées, indépendamment même du diagnostic d'autisme associé.

Traits physiques et morphologiques

Certains traits faciaux reviennent fréquemment, sans être systématiques :

  • Front proéminent, racine des cheveux haute
  • Fentes palpébrales orientées vers le haut ou le bas, paupières tombantes (ptosis)
  • Arête nasale large, lèvre supérieure fine
  • Oreilles de forme particulière, anomalies des mains ou des doigts
  • Éruption précoce des dents de lait (chez environ 80 % des enfants concernés) : ce trait est aujourd'hui considéré comme un signe évocateur utile au diagnostic précoce

Atteintes médicales associées

  • Hypotonie (faible tonus musculaire) et difficultés d'alimentation chez le nourrisson
  • Troubles digestifs : reflux gastro-œsophagien, vomissements, constipation
  • Troubles visuels : strabisme, hypermétropie
  • Malformations cardiaques congénitales
  • Épilepsie, chez une partie des patients
  • Petite taille, troubles hormonaux, infections récidivantes dans certains cas
  • Insensibilité relative à la douleur, rapportée dans plusieurs études

Diagnostic

Le diagnostic repose sur un test génétique, le plus souvent un séquençage de l'exome entier (l'ensemble des régions codantes de l'ADN), réalisé face à un tableau associant retard de développement, particularités morphologiques et/ou traits autistiques. Le séquençage ciblé du gène ADNP est également possible lorsque le syndrome est spécifiquement suspecté.

L'éruption dentaire précoce, en particulier, est aujourd'hui identifiée comme un signe cliniquement utile pouvant orienter vers ce diagnostic avant même la confirmation génétique.

Le syndrome ADNP peut présenter des similitudes cliniques avec d'autres syndromes génétiques (Angelman, Rett, Noonan, Okihiro), ce qui rend parfois le diagnostic différentiel complexe sans test génétique.

Prise en charge actuelle

Il n'existe à ce jour aucun traitement curatif ni médicament approuvé spécifiquement pour le syndrome ADNP. La prise en charge est multidisciplinaire et vise à accompagner chaque symptôme :

  • Kinésithérapie et psychomotricité pour les retards moteurs
  • Ergothérapie pour l'autonomie au quotidien
  • Orthophonie pour les troubles du langage et de la communication
  • Accompagnement éducatif individualisé
  • Suivi cardiologique, ophtalmologique, gastro-entérologique et nutritionnel selon les atteintes
  • Suivi psychiatrique/pédopsychiatrique pour l'anxiété, le TDAH ou les troubles du comportement

Recherche et pistes thérapeutiques

La recherche sur le syndrome ADNP est particulièrement active depuis sa découverte, portée notamment par l'équipe de la professeure Illana Gozes (université de Tel Aviv), qui a identifié le gène ADNP.

Plusieurs axes de recherche sont en cours :

  • CP201 (NAP) : un fragment de la protéine ADNP, étudié pour son potentiel à restaurer en partie les fonctions déficientes chez les modèles animaux (souris) et à protéger contre les effets des mutations pathogènes. Des essais cliniques sont en préparation.
  • Kétamine à faible dose : une piste explorée après l'observation qu'elle pourrait agir comme régulateur positif de l'activité du gène ADNP ; des chercheurs américains (Hugh Kaul Precision Medicine Institute) explorent cette voie en s'appuyant notamment sur l'intelligence artificielle pour mieux comprendre la maladie.
  • Des travaux plus fondamentaux cherchent à mieux comprendre le rôle d'ADNP dans le remodelage de la chromatine et la formation des synapses, ouvrant la voie à d'autres cibles thérapeutiques potentielles.

Associations et ressources

En France

  • Amis de ADNP France — association de patients déclarée en 2018, membre de l'Alliance Maladies Rares, en lien avec la filière de santé maladies rares AnDDi-Rares et le réseau européen de référence ERN ITHACA. Elle vise à faciliter le diagnostic, soutenir la recherche et accompagner les familles récemment diagnostiquées.

À l'international

  • ADNP Kids Research Foundation (États-Unis) — fondation de référence dans le financement de la recherche sur le syndrome, la sensibilisation et le soutien aux familles.
  • Orphanet — base de données de référence sur les maladies rares, avec une fiche dédiée au syndrome ADNP.
  • GeneReviews / MedlinePlus Genetics (NIH) — fiches médicales de référence sur la génétique et les manifestations cliniques du syndrome.
  • NORD (National Organization for Rare Disorders) — fiche descriptive complète à destination des familles et professionnels.
  • ERN ITHACA — réseau européen de référence pour les malformations congénitales et les déficiences intellectuelles rares.

Sources

  1. NORD – National Organization for Rare Disorders, ADNP Syndrome — https://rarediseases.org/rare-diseases/adnp-syndrome/
  2. ADNP Syndrome: A Qualitative Assessment of Symptoms, Therapies, and Challenges, PMC — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10047312/
  3. Gozes I., The ADNP Syndrome and CP201 (NAP) Potential and Hope, Frontiers in Neurology — https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7732499/
  4. Sensory Reactivity Symptoms Are a Core Feature of ADNP Syndrome Irrespective of Autism Diagnosis, PMC — https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7997330/
  5. MedlinePlus Genetics (NIH), ADNP syndrome — https://medlineplus.gov/download/genetics/condition/adnp-syndrome.pdf
  6. Cravero C. et al., Le syndrome ADNP, protéine neuroprotectrice dépendante de l'activité : revue de la littérature, IDEAL / APHP — https://ideal.aphp.fr/wp-content/uploads/2023/11/2020-6.pdf
  7. Wikipedia, ADNP syndrome — https://en.wikipedia.org/wiki/ADNP_syndrome
  8. FindZebra, Adnp Syndrome — https://www.findzebra.com/details/VxM1qxQ-adnp-syndrome
  9. GlobalGenes / RARE Concierge, ADNP syndrome (données Orphanet) — https://globalgenes.org/disorder/adnp-syndrome/
  10. PatientWorthy, Helsmoortel-van der Aa Syndrome (HVDAS) a.k.a. ADNP Syndrome — https://patientworthy.com/adnp-syndrome/
  11. PatientWorthy (FR), Utiliser l'intelligence artificielle pour faire avancer les recherches sur le syndrome de l'ADNP — https://patientworthy.com/fr/?p=183207
  12. Association Amis de ADNP France — https://www.helloasso.com/associations/amis-de-adnp-france
  13. Encyclopedia.pub, ADNP syndrome — https://encyclopedia.pub/entry/4283